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限时资源 | 直播回顾: 双抗生物学活性方法开发（PD-L1/CD47靶点独家案例分享）

发布时间： 10/20/2022 10:24:30 AM

导读

近日，31399金沙娱场城《聊聊蛋白药物可开发性》系列直播之“生物学活性那些事“顺利播出。本次知识分享由甲贝医药、泰坦科技和31399金沙娱场城联合主办，嘉宾老师们干货满满的内容，鞭辟入里的解读获得了业内人士的一众好评（限时回放&PPT资源见下文）。

嘉宾介绍

崔灵英

甲贝医药

质量控制部总监

崔灵英，担任上海甲贝医药科技有限公司质量控制部门总监。在抗体药物生物活性分析和质量控制方面12年以上工作经验，熟悉各类分析方法如HPLC类、CE类、质谱类等方法的开发、优化及验证到项目申报，尤其在细胞生物学功能研究方面经验丰富，指导开发了多株活性检定用报告基因细胞株。曾先后在嘉和、凯惠睿智生物工作，参与或负责多个生物药开发、生产及IND申报项目的质量研究相关工作。

袁志军

普米斯生物

AD&QC及成药性平台负责人

袁志军，毕业于中国药科大学，曾先后任职于珠海市丽珠单抗生物技术有限公司和信达生物制药（苏州）有限公司，从业10多年，拥有丰富的大分子研发经验。发表科学论文10余篇，申请发明专利10余项。其以主要研究人员参与超过30多个生物大分子药物的开发，涵盖了单抗、抗体融合蛋白、双/三特异性抗体，溶瘤病毒等领域，目前参与研发的药物已有4款上市。

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一、双特异性抗体之生物学活性方法开发

崔老师的演讲围绕双抗的背景知识、双抗活性方法开发和方法学验证三部分展开。

双特异性抗体（BsAb）作为药物研发领域的新星，能解决部分单抗及小分子难以解决的问题，有较大市场发展空间。但双抗在靶点选择、组合方式以及适应症等方面更为复杂，研发要求比单抗更复杂，需要突破成药性差、毒副作用大等技术瓶颈。

2021年5月，FDA重磅发布《双抗研发指南》，FDA指出双抗双靶点结合与桥接的亲和力以及解离速率有潜在的协同效应，强调开发双抗类药物应重点考虑靶点选择、作用机制、安全性和相对于单靶点药物的有效性。因此，基于作用机制的活性研究，无论在双抗的早期研发，后期CMC生产，还是IND申报都是必不可少的。尤其可以将双靶点协同效应发挥出来的活性方法，能相对准确地反映药物的体内活性、稳定性及工艺的一致性等，指导药物研发与生产，为临床提供重要的数据支持。

PART 1 背景介绍

第一部分主要介绍了双抗的研发现状、基本结构、代表性技术平台和上市药物，并对含/不含Fc片段结构双抗分子的优劣势做了详细分析。

同时，崔老师针对双抗药物的作用机制、研发布局和管线推进等进行了简要介绍，着重展示了一些热门的靶点，如以CD3、CD47、4-1BB、PD-1和PD-L1等为主靶点的双抗组合。

崔老师指出双抗分子结构的合理设计十分重要，这会直接决定/影响双抗药物的MOA（药物结构决定作用机制）、聚体形成、错配率（HH/HL）、纯化得率、药代参数和安全性等。崔老师也对我国监管机构新发布的《双特异性抗体类抗肿瘤药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》，及监管部门21CFR、ChP对批放行活性方法的要求做了解读。

PART 2 设计案例

第二部分着重分享了双抗活性方法开发策略，阐释了双抗设计MOA的思路：

桥连细胞：介导免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤；
Payload：向肿瘤细胞输送毒素
桥连因子
双靶点信号阻断：

a. 肿瘤细胞表面不同抗原表位的阻断

b. 肿瘤细胞表面不同信号通路的阻断

c. 肿瘤微环境

案例：Anti-CD3&EGFR

以桥连细胞机制为例，基于Anti-CD3 & CD19 BsAb案例设计思路，崔老师分享了甲贝医药Anti-CD3 & EGFR BsAb双报告基因活性方法的设计案例。

除此之外，也对PD-1&VEGF、PD-L1&4-1BB、PD-L1&CD47、EGFR&C-Met等双抗MOA做了细致解读。

独家案例：Anti-PD-L1&CD47

基于双肿瘤靶点的构建思路和甲贝医药专业的生物学活性平台，我们构建的Anti-PD-L1&CD47报告基因法，能够准确反应CD47/SIRPa抗体及融合蛋白阻断CD47/SIRPa信号轴引起的“DO NOT EAT ME”信号机制，表现出很好的药物剂量依赖性曲线，能够强有力地助推相关靶点的药物开发、IND申报及稳定性检测相关的活性检测。

PART 3 方法验证

最后一部分围绕方法学验证的必备条件——人员、物料、仪器、环境和法规等展开，结合验证内容中的准确性、精密度、线性和范围、系统适用性、样品实用性、专属性和耐用性等方向，一一介绍了验证的策略和评价方法，结合了2020版药典验证案例做了细致解读。